Con la década de los 90 recién estrenada, desde Nintendo sabían que con el personaje de Mario era un filón muy jugoso que explotar, aparte de sus sagas estándares. Es así como en 1990 aparecería Dr. Mario, un videojuego encuadrable en el género del puzzle y que, básicamente, tomaba la aparición del famoso fontanero como una disculpa mercadotécnica. El diseño del título fue capitaneado por el propio Shigeru Miyamoto, aunque es evidente que se inspiró en su desarrollo en muchos títulos similares como puede ser Tetris. Dr. Mario vería la luz para las dos videoconsolas de Nintendo de la época: Nintendo Entertainment System y Game Boy, y nos presenta a un Mario ataviado con la ropa propia de un médico, teniendo como misión acabar con todos los virus del juego.

La pantalla de juego nos presenta una botella con una gran cantidad de virus en su interior de diferentes colores. La única manera de acabar con ellos es utilizando las píldoras que va lanzando Mario en la botella. Dichas píldoras tienen cada mitad de un color, correspondiente a los colores de los virus para los que son efectivas. De esta manera, si conseguimos alinear cuatro bloques del mismo color (ya sean porciones de cápsulas o virus), la alineación desaparecerá. Para esto podremos rotar la píldora en busca de la posición más conveniente.

Dr. Mario cuenta con 21 niveles en los que el número de virus iniciales aumenta progresivamente. Podremos pasar de nivel cuando acabemos con todos los virus de la botella y perderemos en el caso de que las píldoras terminen por bloquear el cuello de la botella. Un interesante añadido del videojuego es la inclusión de un modo multijugador en el que pueden participar hasta dos «doctores». Esta modalidad es «al mejor de 3» y se vence al vaciar de virus la botella antes que el contrincante.

A partir de ahí se desarrollarían diversas versiones para las diferentes consolas de Nintendo. La primera llegaría en 1994 con Tetris & Dr. Mario que daba la posibilidad de jugar a los usuarios de la Super Nintendo. En 2001 aparecería Dr. Mario 64,  para la Nintendo 64,en el que se aumentaban las distintas modalidades de juego. En 2003, el título original estaría en un disco de demos de la Game Cube y un año más tarde se relanzaría para Game Boy Advance. En esa misma plataforma aparecería en 2005 Dr. Mario & Puzzle League. En 2008 aparecería Dr. Mario Online para Wii y un año más tarde Dr. Mario Express en el catálogo de DSiWare.

En este vídeo podéis ver cómo es el juego: